Forschungshighlights:
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Zusammenfassung
Hintergrund:
Lebensstilinterventionen und Metformin verhindern nachweislich Diabetes; Allerdings ist seine Wirksamkeit bei der Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die mit der Entstehung von Diabetes einhergehen, unklar. Wir untersuchten, ob diese Interventionen die Inzidenz schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse über eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 21 Jahren bei Teilnehmern der DPP- (Diabetes Prevention Program) und DPPOS-Studie (Diabetes Prevention Program Outcomes Study) reduzierten.
Methoden:
Während des DPP wurden 3.234 Teilnehmer mit Glukoseintoleranz nach dem Zufallsprinzip zweimal täglich 850 mg Metformin, einem intensiven Lebensstil oder einem Placebo zugewiesen und drei Jahre lang beobachtet. Während der nächsten 18 Jahre der durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit bei DPPOS wurde allen Teilnehmern eine weniger intensive Lebensstilintervention in der Gruppe angeboten, und Metformin wurde in der Metformin-Gruppe offen weitergeführt.
Der primäre Endpunkt war das erste Auftreten eines nicht tödlichen Myokardinfarkts, eines Schlaganfalls oder eines kardiovaskulären Todes, der nach Standardkriterien beurteilt wurde. Ein erweiterter kardiovaskulärer Endpunkt umfasste den primären Endpunkt oder einen Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz oder instabiler Angina pectoris, koronarer oder peripherer Revaskularisation, koronarer Herzkrankheit, die durch Angiographie diagnostiziert wurde, oder stillem Myokardinfarkt durch EKG. EKGs und kardiovaskuläre Risikofaktoren wurden jährlich gemessen.
Ergebnisse:
Weder Metformin noch die Lebensstilintervention verringerten den primären Endpunkt: Hazard Ratio für Metformin gegenüber Placebo 1,03 (95 % KI, 0,78–1,37; P = 0,81) und Hazard Ratio für Lebensstil gegenüber Placebo 1,14 (95 % KI, 0,87–1,50; P =). 0,34).
Die Anpassung der Risikofaktoren veränderte diese Ergebnisse nicht. Es wurde keine Auswirkung einer der Interventionen auf das erweiterte kardiovaskuläre Ergebnis beobachtet.
Abschluss:
Weder Metformin noch der Lebensstil reduzierten schwere kardiovaskuläre Ereignisse bei DPPOS über einen Zeitraum von 21 Jahren trotz langfristiger Diabetesprävention.
Kumulative Inzidenz der gesamten schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse (MACE) und Komponenten einzelner kardiovaskulärer Ereignisse nach Interventionsgruppen. A: Auswirkungen von Interventionen auf die kumulative Inzidenz (%) des ersten MACE. Das erste gezeigte Auftreten einzelner MACE ist: nicht tödlicher Myokardinfarkt (B), nicht tödlicher Schlaganfall (C) und kardiovaskulärer Tod (D). Die Metformin-Gruppe ist in Rot dargestellt, die Lifestyle-Gruppe in Grün und die Placebo-Gruppe in Blau.
Registrierung : URL: https://www.clinicaltrials.gov; Eindeutige Kennungen: DPP (NCT00004992) und DPPOS (NCT00038727)
Kommentare
Die Bereitstellung einer Gruppenintervention zum Lebensstil für alle, der umfangreiche Einsatz von Statinen und blutdrucksenkenden Mitteln außerhalb der Studie sowie die Reduzierung des Einsatzes von Studienmetformin zusammen mit dem Einsatz von Metformin außerhalb der Studie im Laufe der Zeit könnten die Auswirkungen der Interventionen abgeschwächt haben.
Ein Lifestyle-Interventionsprogramm mit erhöhter körperlicher Aktivität, gesunder Ernährung und einem Gewichtsverlustziel von 7 % oder mehr oder die Einnahme des Medikaments Metformin waren langfristig wirksam bei der Verzögerung oder Vorbeugung von Typ-2-Diabetes bei Erwachsenen mit Prädiabetes. Laut Ergebnissen der Multicenter Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS) verringerte jedoch keiner der beiden Ansätze das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen für die Studienteilnehmer im Laufe der 21 Jahre der Studie. heute im Flaggschiff-Peer-Review-Journal der American Heart Association veröffentlicht. Verkehr.
Typ-2-Diabetes (T2D) ist die häufigste Form von Diabetes und betrifft mehr als 34 Millionen Menschen in den USA, was laut dem Bericht 2020 National Diabetes Statistics der US Centers for Disease Control and Prevention fast 11 % der US-Bevölkerung ausmacht .
Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) sind die häufigste Ursache für Tod und Behinderung bei Menschen mit Typ-2-Diabetes. Typ-2-Diabetes tritt auf, wenn der Körper das von ihm produzierte Insulin nicht effizient nutzen kann und die Bauchspeicheldrüse nicht genügend Insulin produzieren kann. Bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes ist die Wahrscheinlichkeit, an Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Herzinfarkt, Schlaganfall oder Herzversagen zu sterben, doppelt so hoch wie bei Erwachsenen ohne Typ-2-Diabetes. Menschen mit Typ-2-Diabetes haben häufig weitere Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Übergewicht oder Fettleibigkeit, Bluthochdruck oder hohe Cholesterinwerte.
Das DPPOS wertete die 21-jährige Nachbeobachtungszeit (bis 2019) für die 3.234 Erwachsenen aus, die an der ursprünglichen dreijährigen Studie des Diabetes Prevention Program (DPP) teilnahmen. Diese DPPOS-Analyse konzentrierte sich darauf, festzustellen, ob das Medikament Metformin oder eine Lebensstilintervention das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder die Häufigkeit schwerwiegender kardialer Ereignisse wie Herzinfarkt, Schlaganfall oder Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen verringern könnte.
„Das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Menschen mit Prädiabetes steigt, und das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen nimmt mit der Zeit noch mehr zu, nachdem sich Typ-2-Diabetes entwickelt und fortschreitet“, sagte Ronald B. Goldberg, MD, Vorsitzender der Schreibgruppe von DPPOS und Professor für Medizin . , Biochemie und Molekularbiologie in der Abteilung Diabetes, Endokrinologie und Stoffwechsel sowie leitendes Fakultätsmitglied und Co-Direktor des klinischen Labors des Diabetes Research Institute an der Miller School of Medicine der University of Miami in Miami, Florida. „Wir haben uns auf die Bewertung der Auswirkungen von Lebensstil- oder Metformin-Interventionen zur Prävention von Typ-2-Diabetes bei Menschen mit Prädiabetes konzentriert, um Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu reduzieren.“
Das DPP war eine bahnbrechende randomisierte Studie an 27 Zentren in den USA von 1996 bis 2001, um zu bewerten, wie der Ausbruch von T2D bei Menschen mit Prädiabetes verhindert oder verzögert werden kann. Die Studienteilnehmer wurden auf der Grundlage dieser Kriterien bewertet und in das DPP aufgenommen: zunächst ein zweistündiger Glukosewert von 140–199 mg/dl bei einem oralen Glukosetoleranztest; Nüchternglukosespiegel von 95–125 mg/dl; und Body-Mass-Index von 24 kg/m2 oder mehr.
Eine rassisch vielfältige Gruppe von 3.234 Erwachsenen wurde im ursprünglichen DPP fast drei Jahre lang untersucht. Die Teilnehmer hatten ein Durchschnittsalter von 51 Jahren und fast 70 % der Teilnehmer waren Frauen. Personen in der intensiven Lebensstil-Interventionsgruppe (Ernährungsverbesserung und körperliche Aktivität mit dem Ziel, eine Gewichtsabnahme von 7 % zu erreichen) reduzierten die Inzidenz der Entwicklung von Typ-2-Diabetes um 58 %, und bei Teilnehmern, die mehrmals täglich Metformin-Dosen einnahmen, war die Inzidenz von Typ-2-Diabetes um 31 % geringer mit Personen in der Placebogruppe, die eine Standardversorgung erhielten, die Informationen über eine wirksame Behandlung und Behandlung von Typ-2-Diabetes zum Zeitpunkt der Diagnose umfasste.
Das DPPOS wurde 2002 ins Leben gerufen und stand allen Teilnehmern des ursprünglichen DPP-Prozesses offen. Das DPPOS rekrutierte fast 90 % der ursprünglichen Studienteilnehmer für eine Nachbeobachtungszeit von bis zu 25 Jahren, um die langfristigen Auswirkungen der Interventionen auf die Entwicklung von T2D und seinen Komplikationen zu bewerten.
Aufgrund des Erfolgs der Lebensstilintervention wurde allen Studienteilnehmern angeboten, über einen einjährigen Überbrückungszeitraum im Gruppenformat an der Lebensstilintervention teilzunehmen.
Die Gruppe, die in der ursprünglichen DPP-Studie Metformin einnahm, konnte das Medikament während des DPPOS weiter einnehmen und wusste, dass sie Metformin und nicht das Placebo einnahm. (Die Metformin- und Placebo-Gruppen waren im ursprünglichen DPP verblindet, sodass die Teilnehmer nicht wussten, ob sie in diesem Zeitraum Metformin oder Placebo einnahmen.)
„Von Beginn des Diabetes-Präventionsprogramms an waren wir vor allem daran interessiert, ob die Diabetes-Prävention zu einer Verringerung der Entwicklung von Komplikationen führen würde, die durch Typ-2-Diabetes verursacht werden: Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Nierenerkrankungen, Retinopathie und Neuropathie“, sagte er. Goldberg. „Die Kontrolle des Blutzuckerspiegels ist wichtig und wir ermutigen zu Maßnahmen, um die langfristigen Komplikationen von Typ-2-Diabetes zu verhindern.“
Das DPPOS bewertete die Ergebnisse von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, um die Auswirkungen von Lebensstil- und Metformin-Interventionen auf das Risiko der Teilnehmer zu bestimmen, einen nicht tödlichen Herzinfarkt, Schlaganfall oder Tod aufgrund eines kardiovaskulären Ereignisses zu erleiden, und verglich die Ergebnisse jeder Interventionsgruppe mit der Placebogruppe. Die Forscher berichteten über Ergebnisse, die auf einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 21 Jahren basierten , einschließlich der dreijährigen mittleren Nachbeobachtungszeit der ursprünglichen DPP-Studie. Die Autoren führten eine Sinnlosigkeitsanalyse der kardiovaskulären Ergebnisse durch, die zum Abbruch der Studie vor Abschluss der geplanten 25-Jahres-Nachbeobachtung führte.
Während der gesamten Studie wurden die Teilnehmer jährlich mittels Elektrokardiogramm-Tests untersucht; Messungen Ihrer Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich Rauchen, Cholesterinspiegel und Blutdruck; und Body-Mass-Index-Messungen. Der Anteil aller Teilnehmer, die blutdruck- und cholesterinsenkende Medikamente einnahmen, stieg über die Studiendauer an und war bei den Teilnehmern der Lifestyle-Gruppe im Vergleich zu den beiden anderen Gruppen etwas niedriger.
Nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 21 Jahren fanden die Forscher keine signifikanten Unterschiede in der Häufigkeit von Herzinfarkten, Schlaganfällen oder kardiovaskulären Todesfällen zwischen den drei Interventionsgruppen.
Im Einzelnen ergab die Analyse:
- Die Entwicklung von T2D kam über einen Zeitraum von bis zu 15 Jahren kontinuierlich zurück oder verzögerte sich.
- Die Anzahl der nicht tödlichen Herzinfarkte war in jeder Gruppe ähnlich: 35 Herzinfarkte traten in der Lifestyle-Interventionsgruppe auf; 46 in der Metformin-Gruppe; und 43 in der Placebogruppe.
- Auch bei der Zahl der nicht tödlichen Schlaganfälle wurden Ähnlichkeiten festgestellt: 39 Schlaganfälle in der Lebensstil-Interventionsgruppe; 16 in der Gruppe mit Metformin allein; und 28 in der Placebogruppe.
- Die Zahl der Todesfälle aufgrund kardiovaskulärer Ereignisse war gering: 37 Todesfälle unter den Teilnehmern der Lebensstilintervention; 39 in der Metformin-Gruppe; und 27 bei Teilnehmern, die während der ursprünglichen DPP-Studie das Placebo einnahmen.
„Die Tatsache, dass weder ein Lifestyle-Interventionsprogramm noch Metformin zu einem Rückgang der Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Menschen mit Prädiabetes führten, kann bedeuten, dass diese Interventionen nur eine begrenzte oder keine Wirksamkeit bei der Vorbeugung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben, obwohl sie deren Entwicklung sehr wirksam verhindern oder verzögern.“ Typ-2-Diabetes“, sagte Goldberg. „Es ist wichtig zu beachten, dass die meisten Studienteilnehmer auch mit Cholesterin- und Blutdruckmedikamenten behandelt wurden , von denen bekannt ist, dass sie das Risiko einer Herz-Kreislauf-Erkrankung senken. Daher kann die insgesamt festgestellte niedrige Rate an Herz-Kreislauf-Erkrankungen auf diese Medikamente zurückzuführen sein, was es schwierig macht, einen positiven Effekt des Lebensstils oder einer Metformin-Intervention festzustellen. „Zukünftige Forschung ist erforderlich, um Untergruppen mit höherem Risiko zu identifizieren und einen gezielteren Ansatz zur Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei Menschen mit Prädiabetes und Typ-2-Diabetes zu entwickeln.“
Die Studie unterliegt mehreren Einschränkungen . Die Forscher wählten eine Untergruppe von Menschen aus, die die Kriterien für Prädiabetes erfüllten; Diese Ergebnisse können jedoch nicht auf alle Menschen mit Prädiabetes übertragen werden. Darüber hinaus wurde die Intensität der Lebensstilintervention nach der anfänglichen DPP-Phase reduziert und über den 21-jährigen Studienzeitraum kam es zu einer allmählichen Verringerung der Medikamenteneinhaltung durch die Teilnehmer der DPP-Gruppe. Metformin.
Auch außerhalb der Studie kam es bei Patienten mit diagnostiziertem Typ-2-Diabetes zu einer Anwendung von Metformin, wodurch die Unterschiede zwischen den Studiengruppen möglicherweise abgeschwächt wurden. Das hohe Maß an Blutdruck- und Cholesterinmedikamenten, die den Teilnehmern vom Hausarztteam verschrieben wurden, sowie der geringere Einsatz von Blutdruckmedikamenten in der Lifestyle-Gruppe könnten die Ergebnisse beeinflusst haben. Möglicherweise liegt auch eine Unterschätzung kardiovaskulärer Ereignisse vor, da einige Teilnehmer die 21-jährige Nachbeobachtungszeit nicht abgeschlossen haben.
„Diese Langzeitergebnisse bestätigen, dass der Zusammenhang zwischen Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen komplex ist und mehr Forschung erfordert, um ihn besser zu verstehen“, sagte Eduardo Sanchez, medizinischer Direktor für Prävention bei der American Heart Association, MD, MPH, FAHA, FAAFP und klinischer Leiter für Know Diabetes by Heart, eine Gemeinschaftsinitiative der American Heart Association und der American Diabetes Association, die sich mit dem Zusammenhang zwischen Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen befasst. „Diese wichtigen Ergebnisse zeigen uns jedoch auch, dass Lebensstilinterventionen unglaublich wirksam bei der Verzögerung oder Vorbeugung von Typ-2-Diabetes sind, was wiederum das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen verringert. „Das CDC schätzt, dass fast jeder dritte Erwachsene in den USA an Prädiabetes leidet. Daher ist die Vorbeugung oder Verzögerung von Typ-2-Diabetes ein Gebot der öffentlichen Gesundheit, um das Leben von Millionen Menschen zu verlängern und zu verbessern.“
Einfluss von Metformin und Lebensstilinterventionen im Vergleich zu Placebo auf die kumulative Inzidenz von verlängerten schweren unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen (erweitertes MACE). Die Abbildung zeigt die Auswirkungen der Interventionen auf die kumulative Inzidenz (%) des ersten Auftretens des erweiterten kardiovaskulären Ereignisses. Die Metformin-Gruppe ist in Rot dargestellt, die Lifestyle-Gruppe in Grün und die Placebo-Gruppe in Blau.
Klinische Perspektive Was ist neu? •Während der 21-jährigen Nachbeobachtungszeit der 3.234 Teilnehmer des DPP (Diabetes Prevention Program), die mit Glukoseintoleranz begannen und in der DPPOS (Diabetes Prevention Program Outcomes Study) beobachtet wurden, reduzierten weder Metformin noch Lebensstilinterventionen schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse im Vergleich zu Placebo, obwohl die Entwicklung von Diabetes verringert wurde. die Bereitstellung einer weniger intensiven Lebensstilintervention für alle DPPOS-Teilnehmer und der verstärkte Einsatz von Metformin außerhalb der Studie im Laufe der Zeit, was möglicherweise die offensichtlichen Auswirkungen der Interventionen begrenzte und wertvolle Präventionsstrategien darstellte. Was sind die klinischen Implikationen? • Trotz einer erheblichen langfristigen Verringerung der Diabetesentwicklung haben Metformin und Lebensstilinterventionen möglicherweise keine zusätzlichen Effekte bei der Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Zusammenhang mit Glukoseintoleranz oder Typ-2-Diabetes im Frühstadium mit minimalen Herz-Kreislauf-Erkrankungen und modernen Behandlungsstrategien zur Glukosesenkung. Lipidsenker und Antihypertensiva. • Metformin und Lebensstilinterventionen reduzieren das Risiko für Typ-2-Diabetes, bieten jedoch möglicherweise keinen zusätzlichen Schutz vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wenn Blutzucker, Lipide und Blutdruck gut kontrolliert werden. |
Co-Autoren sind Trevor J. Orchard, MD; Jill P. Crandall, MD; Edward J. Boyko, MD, MPH; Matthew Budoff, MD; Dana Dabelea, MD, Ph.D.; Kishore M. Gadde, MD; William C. Knowler, MD, Dr.PH; Christine G. Lee, MD, MS; David M. Nathan, MD; Karol Watson, MD; und Marinella Temprosa, Ph.D. Angaben zum Autor sind im Manuskript aufgeführt.
