Punti salienti della ricerca:
|
Riepilogo
Sfondo:
È stato dimostrato che l’intervento sullo stile di vita e la metformina prevengono il diabete; Tuttavia, la sua efficacia nella prevenzione delle malattie cardiovascolari associate allo sviluppo del diabete non è chiara. Abbiamo esaminato se questi interventi hanno ridotto l’incidenza di eventi cardiovascolari maggiori in un follow-up mediano di 21 anni dei partecipanti allo studio DPP (Diabetes Prevention Program) e DPPOS (Diabetes Prevention Program Outcomes Study).
Metodi:
Durante il DPP, 3.234 partecipanti con intolleranza al glucosio sono stati assegnati in modo casuale a metformina 850 mg due volte al giorno, stile di vita intensivo o placebo e seguiti per 3 anni. Durante i successivi 18 anni di follow-up medio nello studio DPPOS, a tutti i partecipanti è stato offerto un intervento meno intensivo sullo stile di vita di gruppo e la metformina è stata continuata in aperto nel gruppo metformina.
L’ outcome primario era il primo evento di infarto miocardico non fatale, ictus o morte cardiovascolare valutata secondo criteri standard. Un esito cardiovascolare esteso includeva l’esito primario o l’ospedalizzazione per insufficienza cardiaca o angina instabile, rivascolarizzazione coronarica o periferica, malattia coronarica diagnosticata mediante angiografia o infarto miocardico silente mediante ECG. Gli ECG e i fattori di rischio cardiovascolare sono stati misurati annualmente.
Risultati:
Né la metformina né l’intervento sullo stile di vita hanno ridotto l’outcome primario: rapporto di rischio per metformina rispetto al placebo 1,03 (IC al 95%, 0,78-1,37; P = 0,81) e rapporto di rischio per lo stile di vita rispetto al placebo 1,14 (IC al 95%, 0,87-1,50; P = 0,34).
L’aggiustamento dei fattori di rischio non ha modificato questi risultati. Non è stato osservato alcun effetto di nessuno degli interventi sull’esito cardiovascolare esteso.
Conclusione:
Né la metformina né lo stile di vita hanno ridotto gli eventi cardiovascolari maggiori nella DPPOS in 21 anni, nonostante la prevenzione del diabete a lungo termine.
Incidenza cumulativa del totale degli eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) e componenti dei singoli eventi cardiovascolari per gruppi di intervento. A, Effetti degli interventi sull’incidenza cumulativa (%) del primo MACE. La prima occorrenza di MACE individuale mostrata è: infarto miocardico non fatale (B), ictus non fatale (C) e morte cardiovascolare (D). Il gruppo metformina è mostrato in rosso, il gruppo stile di vita in verde e il gruppo placebo in blu.
Registrazione : URL: https://www.clinicaltrials.gov; Identificatori univoci: DPP (NCT00004992) e DPPOS (NCT00038727)
Commenti
Fornire a tutti un intervento di gruppo sullo stile di vita, un uso estensivo di statine e agenti antipertensivi fuori dallo studio e ridurre l’uso della metformina in studio insieme all’uso di metformina fuori dallo studio nel tempo potrebbero aver diluito gli effetti degli interventi.
Un programma di intervento sullo stile di vita che prevedeva una maggiore attività fisica, un’alimentazione sana e un obiettivo di perdita di peso del 7% o più, o l’assunzione del farmaco metformina, si sono rivelati efficaci a lungo termine nel ritardare o prevenire il diabete di tipo 2 negli adulti con prediabete. Tuttavia, secondo i risultati del Multicenter Diabetes Prevention Program Outcomes Study (DPPOS), nessuno dei due approcci ha ridotto il rischio di malattie cardiovascolari per i partecipanti allo studio nel corso dei 21 anni di studio. pubblicato oggi sulla rivista peer-reviewed più importante dell’American Heart Association. Circolazione.
Il diabete di tipo 2 (T2D) è la forma più comune di diabete e colpisce più di 34 milioni di persone negli Stati Uniti, pari a quasi l’11% della popolazione statunitense, secondo il Report 2020 National Diabetes Statistics dei Centri statunitensi per il controllo e la prevenzione delle malattie. .
Le malattie cardiovascolari (CVD) sono la principale causa di morte e disabilità tra le persone affette da T2D. Il diabete di tipo 2 si verifica quando il corpo non può utilizzare in modo efficiente l’insulina che produce e il pancreas non può produrre quantità sufficienti di insulina. Gli adulti con diabete di tipo 2 hanno il doppio delle probabilità di morire per malattie cardiovascolari, inclusi infarti, ictus o insufficienza cardiaca, rispetto agli adulti che non hanno il diabete di tipo 2. Le persone con T2D hanno spesso altri fattori di rischio di malattie cardiovascolari, come sovrappeso o obesità, pressione alta o colesterolo alto.
Il DPPOS ha valutato 21 anni di follow-up (fino al 2019) per i 3.234 adulti che hanno partecipato allo studio originale del Diabetes Prevention Program (DPP) di 3 anni. Questa analisi DPPOS si è concentrata sulla determinazione se il farmaco metformina o l’intervento sullo stile di vita potessero ridurre il rischio di malattie cardiovascolari o il tasso di eventi cardiaci maggiori, come infarto, ictus o morte per malattie cardiovascolari.
"Il rischio di malattie cardiovascolari nelle persone con prediabete aumenta e il rischio di malattie cardiovascolari aumenta ancora di più nel tempo dopo che il diabete di tipo 2 si sviluppa e progredisce", ha affermato Ronald B. Goldberg, MD, presidente del gruppo di scrittura del DPPOS e professore di medicina. . , biochimica e biologia molecolare nella divisione di diabete, endocrinologia e metabolismo, e membro senior della facoltà e co-direttore del Laboratorio clinico del Diabetes Research Institute presso la Miller School of Medicine dell’Università di Miami a Miami, Florida. “Ci siamo concentrati sulla valutazione dell’impatto dello stile di vita o degli interventi con metformina per la prevenzione del diabete di tipo 2 nelle persone con prediabete per ridurre le malattie cardiovascolari”.
Il DPP è stato uno studio randomizzato fondamentale condotto in 27 centri negli Stati Uniti dal 1996 al 2001 per valutare come prevenire o ritardare l’insorgenza del T2D nelle persone con prediabete. I partecipanti allo studio sono stati valutati e accettati nel DPP sulla base di questi criteri: inizialmente, una lettura del glucosio a 2 ore pari a 140-199 mg/dL su un test di tolleranza al glucosio orale; livelli di glucosio a digiuno di 95-125 mg/dl; e indice di massa corporea pari o superiore a 24 kg/m2.
Un gruppo eterogeneo di 3.234 adulti è stato studiato nel DPP originale per quasi tre anni. I partecipanti avevano un’età media di 51 anni e quasi il 70% dei partecipanti erano donne. Le persone nel gruppo di intervento intensivo sullo stile di vita (miglioramento nutrizionale e attività fisica mirata a raggiungere una perdita di peso del 7%) hanno ridotto l’incidenza di sviluppare T2DM del 58% e i partecipanti che assumevano dosi di metformina più volte al giorno hanno avuto un’incidenza ridotta del 31% per T2D, rispetto con persone nel gruppo placebo che hanno ricevuto cure standard, che includevano informazioni sul trattamento efficace e sulla gestione del T2D al momento della diagnosi.
Il DPPOS è iniziato nel 2002 ed era aperto a tutti i partecipanti allo studio DPP originale. Il DPPOS ha arruolato quasi il 90% dei partecipanti allo studio originale per un follow-up fino a 25 anni per valutare l’impatto a lungo termine degli interventi sullo sviluppo del T2D e delle sue complicanze.
Grazie al successo dell’intervento sullo stile di vita, a tutti i partecipanti allo studio è stato offerto di partecipare all’intervento sullo stile di vita attraverso un formato di gruppo per un periodo ponte di un anno.
Il gruppo che assumeva metformina nello studio DPP originale era in grado di continuare ad assumere il farmaco durante il DPPOS e sapeva che stava assumendo metformina, non il placebo. (I gruppi metformina e placebo erano in cieco nel DPP originale, quindi i partecipanti non sapevano se stavano assumendo metformina o placebo durante quel periodo di tempo.)
"Fin dall’inizio del Programma di prevenzione del diabete eravamo interessati principalmente a sapere se la prevenzione del diabete avrebbe portato a una riduzione dello sviluppo delle complicanze causate dal diabete di tipo 2: malattie cardiovascolari, malattie renali, retinopatia e neuropatia", ha affermato. Goldberg. “Il controllo dei livelli di glucosio nel sangue è importante e incoraggiamo gli interventi per prevenire le complicanze a lungo termine del diabete di tipo 2”.
Il DPPOS ha valutato gli esiti delle malattie cardiovascolari per determinare gli effetti degli interventi sullo stile di vita e sulla metformina sul rischio dei partecipanti di subire un infarto cardiaco, un ictus o una morte non fatale a causa di un evento cardiovascolare, confrontando i risultati di ciascun gruppo di intervento con il gruppo placebo. I ricercatori hanno riportato risultati basati su un follow-up mediano di 21 anni , che includeva il periodo di follow-up mediano di tre anni dello studio DPP originale. Gli autori hanno eseguito un’analisi di inutilità degli esiti cardiovascolari, che ha portato alla conclusione dello studio prima del completamento del follow-up previsto di 25 anni.
Durante l’intero studio, i partecipanti sono stati valutati annualmente con test dell’elettrocardiogramma; misure dei fattori di rischio per malattie cardiovascolari, inclusi fumo, livelli di colesterolo e livelli di pressione sanguigna; e misurazioni dell’indice di massa corporea. La percentuale di tutti i partecipanti che assumevano farmaci per abbassare la pressione sanguigna e il colesterolo è aumentata nel corso della durata dello studio ed è stata leggermente inferiore tra i partecipanti del gruppo stile di vita rispetto agli altri due gruppi.
Dopo un follow-up medio di 21 anni, i ricercatori non hanno riscontrato differenze significative nell’incidenza di attacchi cardiaci, ictus o morte cardiovascolare tra i tre gruppi di intervento.
Nello specifico, dall’analisi è emerso:
- Si è verificata una continua riduzione o ritardo nello sviluppo del T2D fino a 15 anni.
- Il numero di attacchi cardiaci non fatali in ciascun gruppo era simile: 35 attacchi cardiaci si sono verificati nel gruppo di intervento sullo stile di vita; 46 nel gruppo metformina; e 43 nel gruppo placebo.
- Sono state riscontrate somiglianze anche nel numero di ictus non fatali: 39 incidenze di ictus nel gruppo di intervento sullo stile di vita; 16 nel gruppo con sola metformina; e 28 nel gruppo placebo.
- Il numero di decessi per eventi cardiovascolari è stato basso: 37 decessi tra i partecipanti all’intervento sullo stile di vita; 39 nel gruppo metformina; e 27 nei partecipanti che hanno assunto il placebo durante lo studio DPP originale.
“Il fatto che né un programma di intervento sullo stile di vita né la metformina abbiano portato a una diminuzione delle malattie cardiovascolari tra le persone con prediabete può significare che questi interventi hanno un’efficacia limitata o nulla nel prevenire le malattie cardiovascolari, sebbene siano molto efficaci nel prevenirne o ritardarne lo sviluppo. Diabete di tipo 2”, ha detto Goldberg. “È importante notare che la maggior parte dei partecipanti allo studio sono stati trattati anche con farmaci per il colesterolo e la pressione sanguigna , che sono noti per ridurre il rischio di malattie cardiovascolari. Pertanto, il basso tasso di sviluppo di malattie cardiovascolari riscontrato nel complesso potrebbe essere dovuto a questi farmaci, rendendo difficile identificare un effetto benefico dello stile di vita o dell’intervento con metformina. “Sono necessarie ricerche future per identificare i sottogruppi a rischio più elevato per sviluppare un approccio più mirato alla prevenzione delle malattie cardiovascolari nelle persone con prediabete e diabete di tipo 2”.
C’erano diverse limitazioni allo studio. I ricercatori hanno selezionato un sottogruppo di persone che soddisfacevano i criteri per il prediabete; tuttavia, questi risultati non possono essere generalizzati a tutte le persone con prediabete. Inoltre, l’intensità dell’intervento sullo stile di vita è stata ridotta dopo la fase DPP iniziale e, nel corso del periodo di studio di 21 anni, si è verificata una graduale riduzione dell’aderenza ai farmaci da parte dei partecipanti al gruppo DPP. metformina.
È stato utilizzato anche metformina al di fuori dello studio in pazienti con diagnosi di diabete di tipo 2, il che potrebbe aver attenuato le differenze tra i gruppi di studio. L’alto livello di farmaci per la pressione sanguigna e il colesterolo prescritti dal team di assistenza primaria dei partecipanti, così come il minore utilizzo di farmaci per la pressione sanguigna nel gruppo stile di vita, potrebbero aver influenzato i risultati. Potrebbe anche esserci una sottostima degli eventi cardiovascolari, poiché alcuni partecipanti non hanno completato i 21 anni di follow-up.
"Questi risultati a lungo termine confermano che il legame tra diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari è complesso e richiede ulteriori ricerche per comprenderlo meglio", ha affermato il direttore medico per la prevenzione dell’American Heart Association Eduardo Sanchez, MD, MPH, FAHA, FAAFP e responsabile clinico per Know Diabetes by Heart, un’iniziativa di collaborazione tra l’American Heart Association e l’American Diabetes Association che affronta il legame tra diabete e malattie cardiovascolari. “Tuttavia, questi importanti risultati ci dicono anche che l’intervento sullo stile di vita è incredibilmente efficace nel ritardare o prevenire il diabete di tipo 2, che, di per sé, riduce il rischio di malattie cardiovascolari. “Il CDC stima che quasi 1 adulto su 3 negli Stati Uniti abbia il prediabete, quindi prevenire o ritardare il diabete di tipo 2 è un imperativo di salute pubblica per contribuire a prolungare e migliorare la vita di milioni di persone”.
Effetto della metformina e degli interventi sullo stile di vita rispetto al placebo sull’incidenza cumulativa degli esiti di eventi avversi cardiovascolari maggiori estesi (MACE estesi). La figura mostra gli effetti degli interventi sull’incidenza cumulativa (%) del primo verificarsi dell’esito dell’evento cardiovascolare esteso. Il gruppo metformina è mostrato in rosso, il gruppo stile di vita in verde e il gruppo placebo in blu.
Prospettiva clinica Cosa c’è di nuovo? •Durante i 21 anni di follow-up dei 3.234 partecipanti al DPP (Diabetes Prevention Program) che avevano iniziato con un’intolleranza al glucosio e sono stati seguiti nel DPPOS (Diabetes Prevention Program Outcomes Study), né la metformina né gli interventi sullo stile di vita hanno ridotto gli eventi cardiovascolari avversi maggiori rispetto ai placebo, nonostante abbia ridotto lo sviluppo del diabete. la fornitura di un intervento meno intensivo sullo stile di vita per tutti i partecipanti al DPPOS e un maggiore uso di metformina al di fuori dello studio nel tempo, che potrebbero aver limitato gli effetti evidenti degli interventi e costituire preziose strategie preventive. Quali sono le implicazioni cliniche? • Nonostante una significativa riduzione a lungo termine dello sviluppo del diabete, gli interventi con metformina e sullo stile di vita potrebbero non avere effetti aggiuntivi nella prevenzione delle malattie cardiovascolari nel contesto dell’intolleranza al glucosio o del diabete di tipo 2 precocemente con malattia cardiovascolare minima e moderne strategie di trattamento per l’abbassamento del glucosio, ipolipemizzanti e antipertensivi. • La metformina e gli interventi sullo stile di vita riducono il rischio di diabete di tipo 2, ma potrebbero non fornire una protezione aggiuntiva contro le malattie cardiovascolari quando la glicemia, i lipidi e la pressione sanguigna sono ben controllati. |
I coautori sono Trevor J. Orchard, MD; Jill P. Crandall, MD; Edward J. Boyko, MD, MPH; Matteo Budoff, MD; Dana Dabelea, MD, Ph.D.; Kishore M. Gadde, MD; William C. Knowler, MD, Dott.PH; Christine G. Lee, MD, MS; David M. Nathan, medico; Karol Watson, medico; e Marinella Temprosa, Ph.D. Le informazioni dell’autore sono elencate nel manoscritto.
