Riepilogo L’insulina inibisce la gluconeogenesi e stimola la conversione del glucosio in glicogeno e lipidi. Non è chiaro come queste attività siano coordinate per prevenire l’ipoglicemia e l’epatosteatosi. La fruttosio-1,6-bisfosfatasi (FBP1) controlla il tasso di gluconeogenesi. Tuttavia, il deficit congenito di FBP1 umano non causa ipoglicemia se non accompagnato da digiuno o fame, che innescano anche epatomegalia paradossa, epatosteatosi e iperlipidemia. I topi con ablazione degli epatociti FBP1 mostrano patologie identiche condizionate dal digiuno insieme all’iperattivazione di AKT, la cui inibizione ha invertito l’epatomegalia, l’epatosteatosi e l’iperlipidemia, ma non l’ipoglicemia. Sorprendentemente, l’iperattivazione dell’AKT mediata dal digiuno è insulino-dipendente. Indipendentemente dalla sua attività catalitica, FBP1 previene l’iperreattività insulinica formando un complesso stabile con AKT, PP2A-C e aldolasi B (ALDOB), che accelera specificamente la defosforilazione di AKT. Aumentata dal digiuno e indebolita da livelli elevati di insulina, la formazione del complesso FBP1:PP2A-C:ALDOB:AKT, che viene interrotto da mutazioni da deficit di FBP1 umano o da un troncamento di FBP1 C-terminale, previene le patologie epatiche causate dall’insulina e mantiene i lipidi e omeostasi del glucosio. Al contrario, un complesso peptide disgregante derivato da FBP1 inverte la resistenza all’insulina indotta dalla dieta. |
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È passato poco più di un secolo dalla scoperta dell’insulina, un periodo durante il quale i poteri terapeutici dell’ormone sono stati ampliati e affinati. L’insulina è un trattamento essenziale per il diabete di tipo 1 e spesso anche per il diabete di tipo 2. Secondo l’American Diabetes Association, circa 8,4 milioni di americani usano l’insulina.
Cento anni di ricerca hanno fatto grandi progressi nella comprensione medica e biochimica di come funziona l’insulina e di cosa succede quando viene a mancare, ma il contrario, ovvero come viene prevenuta l’iperreattività insulinica potenzialmente fatale, rimane un mistero persistente.
In un nuovo studio, pubblicato su Cell Metabolism , un team di scienziati della University of California, San Diego School of Medicine, insieme a colleghi di altri paesi, descrivono un attore chiave nel meccanismo di difesa che ci protegge dall’eccesso di insulina nel corpo.
"Sebbene l’insulina sia uno degli ormoni più essenziali, la cui insufficienza può portare alla morte, troppa insulina può anche essere fatale", ha affermato l’autore senior dello studio, Michael Karin, PhD, illustre professore di farmacologia e patologia presso la scuola. di Medicina. dell’UC San Diego.
"Mentre il nostro corpo regola la produzione di insulina, i pazienti trattati con insulina o farmaci che stimolano la secrezione di insulina spesso sperimentano ipoglicemia , una condizione che se non riconosciuta e non trattata può portare a convulsioni, coma e persino alla morte, che collettivamente definiscono un condizione chiamata shock insulinico."
L’ipoglicemia (basso livello di zucchero nel sangue) è una delle principali cause di morte tra le persone con diabete .
Nel nuovo studio, Karin, il primo autore Li Gu, PhD, un ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Karin, e colleghi descrivono "la difesa naturale o valvola di sicurezza del corpo " che riduce il rischio di shock insulinico.
Quella valvola è un enzima metabolico chiamato fruttosio-1,6-bifosfato fosfatasi o FBP1 , che agisce per controllare la gluconeogenesi , un processo in cui il fegato sintetizza il glucosio (la principale fonte di energia utilizzata dalle cellule e dai tessuti) durante il sonno e lo secerne mantenere un apporto costante di glucosio nel sangue.
Alcuni farmaci antidiabetici, come la metformina, inibiscono la gluconeogenesi ma senza effetti dannosi apparenti. Anche i bambini che nascono con una rara malattia genetica nella quale non producono abbastanza FBP1 possono rimanere sani e vivere una lunga vita.
Ma in altri casi, quando al corpo mancano glucosio o carboidrati, una carenza di FBP1 può portare a una grave ipoglicemia . Senza un’infusione di glucosio possono verificarsi convulsioni, coma e possibilmente la morte.
Ad aggravare e confondere il problema, la carenza di FPB1 combinata con la carenza di glucosio produce effetti avversi non correlati alla gluconeogenesi, come un ingrossamento del fegato grasso , lievi danni al fegato e livelli elevati di lipidi o grassi nel sangue.
Per comprendere meglio le funzioni di FBP1, i ricercatori hanno creato un modello murino con deficit di FBP1 specifico del fegato, imitando precisamente la condizione umana. Come i bambini con deficit di FBP1, i topi apparivano normali e sani fino al digiuno, che ha rapidamente provocato una grave ipoglicemia, anomalie epatiche e iperlipidemia descritte sopra.
Gu e i suoi colleghi hanno scoperto che FBP1 aveva molteplici funzioni. Oltre a svolgere un ruolo nella conversione del fruttosio in glucosio, FBP1 aveva una seconda funzione non enzimatica ma critica: inibiva la proteina chinasi AKT, che è la via principale per l’attività dell’insulina.
"Fondamentalmente, FBP1 tiene sotto controllo l’AKT e protegge dall’iperreattività dell’insulina, dallo shock ipoglicemico e dalla steatosi epatica acuta", ha affermato il primo autore Gu.
Lavorando con Yahui Zhu, uno scienziato in visita presso l’Università di Chongqing in Cina e secondo autore dello studio, Gu ha sviluppato un peptide (una catena di amminoacidi) derivato da FBP1 che ha interrotto l’associazione di FBP1 con AKT e un’altra proteina che inattiva AKT.
"Questo peptide funziona come un mimetico dell’insulina , attivando AKT", ha detto Karin. "Quando iniettato in topi che sono diventati resistenti all’insulina, una condizione prediabetica molto comune, a causa del consumo prolungato di una dieta ricca di grassi, il peptide (soprannominato E7) può invertire la resistenza all’insulina e ripristinare il normale controllo glicemico".
Karin ha affermato che i ricercatori vorrebbero continuare a sviluppare l’E7 come alternativa clinicamente utile all’insulina "perché abbiamo tutte le ragioni per credere che è improbabile che causi shock insulinico".
