Il legame tra iperglicemia e obesità è ben consolidato e la prevalenza di entrambe è in aumento in tutto il mondo. I dati dell’OMS suggeriscono che il 13% degli adulti di età ≥ 18 anni sono obesi mentre il numero di persone con diagnosi di diabete è aumentato di oltre 3 volte negli ultimi 40 anni.
I dati osservazionali prospettici di un follow-up di 16 anni mostrano che il sovrappeso o l’obesità sono il singolo predittore più importante per lo sviluppo del diabete mellito di tipo 2 (T2DM).
D’altra parte, gli strumenti più comuni utilizzati per misurare l’obesità, come l’indice di massa corporea (BMI), il rapporto vita-fianchi e la circonferenza vita, sono positivamente associati allo sviluppo del T2DM nelle persone con prediabete o intolleranza. al glucosio (ITG).
Il meccanismo chiave che collega l’iperglicemia e l’obesità è la resistenza all’insulina.
Si ritiene che in questo processo il ruolo del tessuto adiposo sia fondamentale. Il tessuto adiposo aumenta la circolazione degli acidi grassi non esterificati (NEFA), della leptina e delle adipocitochine, che agiscono in sinergia per favorire uno stato proinfiammatorio e l’insulino-resistenza.
Gli acidi grassi non esterificati (NEFA) influenzano la secrezione di insulina, ma è stato scoperto che aumenti prolungati dei livelli plasmatici di acidi grassi non esterificati (NEFA) annullano l’effetto dell’iperglicemia sulla secrezione di insulina e riducono la sensibilità all’insulina. insulina negli uomini con obesità. Si ritiene inoltre che vi sia un effetto diretto sulla funzione delle cellule β pancreatiche derivante dalla glucolipotossicità nei pazienti obesi.
Il diabete è la causa diretta di 1 decesso su 9 negli adulti di età compresa tra 20 e 79 anni. L’obesità è il fattore di rischio più modificabile per lo sviluppo dell’iperglicemia e, sebbene la prevalenza dell’iperglicemia nella fascia dei non diabetici a livello mondiale non sia ben stabilita, è chiaro che l’obesità è il predittore predominante dell’ITG.
| Perché è importante il trattamento dell’iperglicemia nelle persone con obesità? |
Le persone con diabete e obesità sviluppano più malattie cardiovascolari (CVD), complicazioni renali e neuropatiche rispetto a quelle che non sono obese.
Gli effetti dell’obesità sullo sviluppo della malattia renale cronica (IRC), delle malattie cardiovascolari, dell’apnea ostruttiva notturna, della steatosi epatica non alcolica e del cancro sono ben noti. Questi risultati potrebbero non essere necessariamente migliorati dalla resistenza all’insulina o dall’iperglicemia. Tuttavia, la presenza di iperglicemia aumenta il rischio di sviluppare queste complicanze.
Più recentemente, è stato riscontrato che le persone con obesità che hanno sviluppato la sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2019 (SARS-CoV-2; Coronavirus 2019 (COVID-19)) avevano tassi di mortalità significativamente più elevati quando venivano presi in considerazione altri fattori di rischio. conoscenti.
L’obesità è anche associata in modo indipendente allo sviluppo di malattie cardiovascolari, neuropatia e insufficienza renale cronica nelle persone con diabete mellito di tipo 1 (T1DM) o T2DM. Inoltre, l’obesità sembra essere un fattore di rischio significativo per la retinopatia nelle persone con DM1.
La perdita di peso sembra portare ad un migliore controllo glicemico.
La perdita di peso necessaria per migliorare significativamente il controllo glicemico potrebbe essere pari al 5% del peso corporeo iniziale, mentre una perdita di peso significativa entro 6 anni dalla diagnosi di T2DM può portare alla remissione.
Nello studio DiRECT, che prevedeva la terapia sostitutiva del pasto e frequenti contatti clinici, quasi la metà delle persone arruolate nello studio ha perso peso, con una perdita media di 10 kg nel gruppo di intervento a 1 anno.
In un gruppo, i tassi di remissione sono stati osservati a seconda dell’entità della perdita di peso: le persone che avevano perso più peso avevano tassi di remissione più elevati. Ciò può verificarsi come risultato di una ridotta resistenza all’insulina e della perdita di grasso epatico e pancreatico, con conseguente miglioramento della funzione delle cellule β e della sensibilità all’insulina. Tuttavia, il follow-up a lungo termine delle persone con T2DM e perdita di peso non ha mostrato un miglioramento della sopravvivenza.
Un’analisi prospettica di persone in sovrappeso con T2DM ha esaminato i tassi di mortalità a 9 anni e ha mostrato che le persone che tentavano intenzionalmente di perdere peso avevano un rischio inferiore di mortalità per tutte le cause, indipendentemente dal fatto che avessero perso peso, mentre coloro che avevano perso peso involontariamente avevano un rischio minore di mortalità per tutte le cause, indipendentemente dal fatto che avessero perso peso. maggior rischio di mortalità.
La perdita di peso involontaria potrebbe essere causata patologicamente da un’altra malattia o malattia e non essere correlata ad una riduzione del tessuto adiposo ma piuttosto della massa scheletrica, oppure potrebbe essere correlata al diabete non controllato. I limiti della maggior parte degli studi che esaminano se la perdita può fornire benefici in termini di sopravvivenza sono potenziali fattori confondenti, come l’età, molteplici condizioni di salute e la durata del diabete.
| Gestire l’iperglicemia con cambiamenti nella dieta e nello stile di vita |
La gestione dello stile di vita è la gestione di prima linea per i pazienti con diabete di nuova diagnosi.
I partecipanti allo studio DiRECT hanno partecipato a un programma intensivo di gestione del peso, in cui hanno ricevuto una sostituzione totale della dieta (825-853 kcal/giorno) con reintroduzione graduale degli alimenti e supporto per mantenere la perdita di peso. Ciò ha portato alla remissione del diabete in quasi la metà dei partecipanti.
Altri studi hanno dimostrato che programmi strutturati di perdita di peso che utilizzano una dieta ipocalorica sono utili nel migliorare il controllo glicemico nelle persone con T2DM che sono sovrappeso o obese. È stato dimostrato che una Dieta Mediterranea ipocalorica (1.500 kcal/giorno per le donne e 1.800 kcal/giorno per gli uomini), ricca di verdure e cereali integrali e povera di carni rosse, è associata ad una maggiore riduzione dell’emoglobina glicata (HbA1c ) e tassi di remissione del diabete più elevati rispetto alle diete a basso contenuto di grassi.
D’altro canto, uno studio che ha esaminato l’effetto dell’uso a breve termine di diete molto ipocaloriche (330 calorie/giorno) seguite 40 giorni dopo da una dieta isocalorica ha dimostrato che coloro che seguivano questo schema sperimentavano una riduzione del sangue a digiuno glicemia pari a quasi 90 mg/dl, che persisteva dopo 40 giorni. Lo studio ha suggerito che esistono meccanismi indipendenti di perdita di peso in coloro che seguono diete a bassissimo contenuto calorico. Le diete possono migliorare il controllo glicemico. Una preoccupazione importante è la possibilità di riacquistare peso e se tali diete ipocaloriche possano essere rispettate a lungo termine.
È stato anche dimostrato che l’attività fisica migliora la sensibilità all’insulina.
Anche una singola sessione di attività fisica può migliorare l’assorbimento di glucosio stimolato dall’insulina a breve termine, sebbene la sensibilità scompaia rapidamente quando si interrompe l’esercizio. È stato anche scoperto che l’esercizio fisico regolare, indipendentemente dalla perdita di peso, migliora la sensibilità all’insulina.
Lo studio finlandese sulla prevenzione del diabete ha valutato come lo stile di vita potrebbe influenzare le persone con malattie sessualmente trasmissibili. Durante un follow-up di 4 anni, le persone che avevano raggiunto livelli medio-alti di attività fisica a lungo termine avevano quasi il 50% in meno di probabilità di sviluppare T2DM se aggiustati per i cambiamenti nella dieta e nel peso corporeo, rispetto a quelli che avevano raggiunto livelli più bassi.
Allo stesso modo, il risultato dello studio CChinese Da Qing Diabetes sulla prevenzione del diabete in quasi 600 persone con ITG nell’arco di 30 anni ha mostrato che le persone che si sono sottoposte a un programma intensivo di perdita di peso e di miglioramento dello stile di vita hanno registrato un ritardo medio nello sviluppo del T2DM di quasi 4 anni. , insieme a un minor carico di CVD e morte cardiovascolare.
Il Prevention Diabetes Study ha confrontato la metformina con un programma intensivo di perdita di peso e ha scoperto che i cambiamenti dello stile di vita erano più efficaci nel prevenire o ritardare lo sviluppo del T2DM in presenza di ITG rispetto alla sola metformina (58% contro 31%). L’intervento sullo stile di vita prevedeva un obiettivo di perdita di peso di almeno il 7% e 150 minuti di attività fisica a settimana.
La dieta e l’attività fisica sono due pilastri nella gestione dell’iperglicemia nelle persone con obesità.
È chiaro che l’intervento sullo stile di vita, soprattutto nelle fasi iniziali della condizione, può prevenire la progressione dall’ITG al T2DM, indurre la remissione nelle persone con T2DM o almeno portare a un migliore controllo glicemico.
Creare e mantenere interventi sullo stile di vita per medici e pazienti può essere difficile. È stato dimostrato che il miglioramento del controllo glicemico dovuto ad una dieta ipocalorica e ad una maggiore attività fisica non è mediato solo dalla perdita di peso. Tuttavia, una volta ottenuta la perdita di peso, sembrano esserci risultati cardiovascolari migliori, anche se ciò sembra richiedere una perdita di peso minima del 5%.
Gli interventi intensivi richiedono contatti frequenti con gli operatori sanitari e l’impegno a rispettare le restrizioni caloriche e l’esercizio fisico regolare. Resta però da vedere se ciò potrà essere replicato e mantenuto su scala demografica.
| Gestione farmacologica dell’iperglicemia nell’obesità |
Attualmente sono disponibili diverse terapie farmacologiche per trattare l’iperglicemia nelle persone con T2DM. Una sfida importante è gestire l’equilibrio tra gli effetti negativi sul peso e gli effetti positivi sulla glicemia.
> Farmaci che inducono aumento di peso
Molti farmaci più vecchi utilizzati nel trattamento del T2DM inducono un aumento di peso. Le sulfoniluree, comunemente usate nei pazienti con T2DM, mostrano una buona efficacia nell’abbassare il glucosio e venivano precedentemente utilizzate come farmaci di seconda linea dopo la metformina. Una delle principali preoccupazioni è l’aumento del rischio di ipoglicemia , soprattutto nelle persone anziane. In virtù del rilascio pancreatico di insulina non dipendente dalla stimolazione del glucosio, provoca anche un aumento di peso . Non è chiaro se l’aumento di peso si traduca in un aumento del rischio di malattie cardiovascolari e conseguenti morbilità e mortalità.
Il pioglitazone è un tiazolidinedione che agisce attraverso la sua azione agonista del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma - γ. Non è comunemente usato a causa dei possibili effetti avversi legati alla ritenzione di liquidi, all’insufficienza cardiaca e all’aumento del rischio di fratture nelle donne in postmenopausa. Sebbene l’azione del pioglitazone sembri migliorare la sensibilità all’insulina, provoca un significativo aumento di peso. Pertanto, nella maggior parte delle linee guida è indicato come farmaco di terza o forse quarta linea.
La terapia insulinica è comunemente necessaria per le persone con T2DM che hanno già esaurito la funzione delle cellule β dopo decenni di diabete.
È una delle terapie più utilizzate nel trattamento del DM2 e potrebbe dover essere utilizzata in persone con intolleranza ad altri farmaci o che non hanno raggiunto livelli adeguati di controllo glicemico. L’insulina è un ormone anabolico e spesso causa un significativo aumento di peso (~ 1,56–5,75 kg), soprattutto nelle persone obese. Pertanto, possono essere necessarie dosi relativamente elevate di insulina per ottenere un’adeguata efficacia glicemica.
Una meta-analisi di studi randomizzati e controllati ha rilevato che i regimi insulinici premiscelati erano associati a un maggiore aumento di peso rispetto ai regimi insulinici a lunga durata d’azione come glargine o detemir. D’altra parte, l’aumento di peso è positivamente associato alla dose di insulina.
In termini di minimizzazione dell’aumento di peso, i regimi che utilizzano insulina basale piuttosto che insulina prandiale o bifasica possono essere migliori, sebbene quest’ultima possa portare a un migliore controllo del glucosio. Si ritiene che uno dei meccanismi attraverso i quali la terapia insulinica induce aumento di peso siano gli effetti diretti sul metabolismo, come la stimolazione della produzione di trigliceridi, la riduzione della glicosuria e il cambiamento nella composizione dei tessuti corporei. massa adiposa e magra.
> Farmaci che inducono perdita di peso o che sono neutrali rispetto al peso
La metformina rappresenta da molti anni il trattamento di prima linea per il T2DM . Migliora la glicemia con un basso rischio di ipoglicemia. La maggior parte degli studi suggerisce che la metformina può indurre una modesta perdita di peso, anche nelle persone obese ma senza diabete. I meccanismi alla base della perdita di peso indotta dalla metformina non sono ben compresi ma sono probabilmente multifattoriali.
Esistono prove che la metformina ha effetti ipotalamici sulla sazietà modulando la sensibilità all’insulina e alla leptina. D’altra parte, la combinazione di metformina e insulina potrebbe mitigare parte dell’aumento di peso comunemente osservato con i soli regimi insulinici. Esistono anche prove che la combinazione di metformina con una sulfonilurea può ridurre l’aumento di peso tipicamente associato all’uso di sulfonilurea.
Gli inibitori della dipeptidilpeptidasi-4 (DPP-4i) sono un’altra classe di farmaci utilizzati nella terapia del T2DM. Bloccano la degradazione del peptide 1 endogeno simile al glucagone (GLP-1) e ne aumentano i livelli fisiologici. Causano pochi effetti collaterali. Negli studi recenti l’aumento del rischio di pancreatite , che è sempre stato motivo di preoccupazione, è molto ridotto. Anche il DPP-4 sembra mantenere un peso neutro. Tuttavia, non sono molto efficaci in termini di controllo glicemico e non è stato dimostrato che proteggano dalle malattie cardiovascolari. Un DPP-4i, linagliptin, è uno dei pochi agenti orali che può essere utilizzato nella grave malattia renale cronica e non causa ipoglicemia.
Gli inibitori del trasportatore del sodio-glucosio-2 (SLGT-2i) sono un importante gruppo di farmaci per la gestione dell’iperglicemia nel T2DM. Di conseguenza, l’uso di SLGT-2is è spesso associato ad una perdita di peso di circa 2 kg a causa dell’aumentata perdita renale di glucosio e del ridotto assorbimento calorico. Nonostante il rischio maggiore di infezioni del tratto urinario e genitale , gli SLGT-2 mostrano una buona riduzione dell’HbA1c a seconda del livello di funzionalità renale. SGLT-2 riduce la pressione sanguigna . Questi benefici positivi su pressione sanguigna, peso, glicemia e altri effetti metabolici potrebbero essere responsabili dei benefici cardiovascolari e renali osservati con questi agenti nelle persone con e senza diabete.
Il National Institute of Health and Care Excellence (NICE) ha aggiornato le sue raccomandazioni sul diabete per incoraggiare l’uso di SLGT-2 come trattamento di prima o seconda linea. Il trattamento con SLGT-2i è indicato per i pazienti ad alto rischio di CVD, CVD accertata o malattia renale. Anche le persone senza diabete ma con insufficienza cardiaca o malattia renale cronica possono ricevere SLGT-2is. Una meta-analisi di studi che hanno utilizzato SGLT-2 in pazienti con obesità e sovrappeso ma senza diabete ha mostrato una riduzione statisticamente significativa del peso corporeo di 1,42 kg (BMI –0,47 kg/m2).
Gli analoghi del GLP-1 riducono significativamente il glucosio e aumentano la perdita di peso. Sebbene siano disponibili formulazioni orali, le preparazioni sottocutanee una volta alla settimana sembrano essere più efficaci.
Semaglutide è un’iniezione somministrata 1 volta a settimana ed è stata associata a una significativa perdita di peso: riduzione del 15% del peso corporeo in 68 settimane . È anche associato a una maggiore efficacia glicemica rispetto ad altri agenti antidiabetici, come sitagliptin, liraglutide e dulaglutide. I principali effetti collaterali sono gastrointestinali e, raramente, pancreatite. Gli analoghi del GLP-1 ottengono anche risultati cardiorenali migliori, sebbene non così potenti come l’SGLT-2. Gli analoghi del GLP-1 sono stati utilizzati anche per promuovere la perdita di peso in pazienti senza diabete.
La tirzepatide è un nuovo polipeptide che agisce sia sul recettore del GLP-1 che sul recettore del polipeptide insulinotropico glucosio-dipendente . Uno studio più ampio ha assegnato 2.500 partecipanti a 1 dei 4 gruppi (placebo, 5 mg, 10 mg o 15 mg di tirzepatide) per 72 settimane. Il BMI medio al basale era di 38 kg/m2, con un peso corporeo medio di 104,8 kg.
Il farmaco è stato associato ad una significativa perdita di peso; la metà dei pazienti che hanno ricevuto la dose settimanale di 10 mg e il 57% di quelli che hanno ricevuto 15 mg hanno perso più del 20% del peso corporeo totale.
Inoltre, al basale, il 97% di tutti i gruppi aveva il prediabete. Alla fine dello studio, il 95,3% dei gruppi trattati con tirzepatide è tornato alla normoglicemia rispetto al 62% del gruppo placebo. Il tasso relativamente alto di normoglicemia raggiunto nel gruppo placebo suggerisce che vi sia qualche beneficio semplicemente partecipando a uno studio e avendo più contatti con gli operatori sanitari, ma la scoperta che quasi tutti i pazienti hanno raggiunto la normoglicemia nei gruppi di trattamento placebo è certamente incoraggiante.
Gli inibitori dell’alfa-glucosidasi come l’acarbosio sono utilizzati da diversi anni, ma nel Regno Unito il loro utilizzo è raro a causa dei loro effetti collaterali gastrointestinali e delle controindicazioni nelle malattie renali ed epatiche. Una meta-analisi che ha confrontato l’acarbosio con il DPP-4 ha rilevato che, sebbene l’effetto sul controllo glicemico fosse simile, l’acarbosio era associato a una maggiore perdita di peso ma a un tasso di astinenza più elevato, derivante principalmente da effetti collaterali gastrointestinali. In un gruppo selezionato di pazienti con obesità, l’uso dell’acarbosio potrebbe essere utile se il farmaco è tollerato, soprattutto se altri farmaci sono controindicati.
> Gestione chirurgica dell’obesità e suo effetto sull’iperglicemia
È noto che la chirurgia bariatrica migliora significativamente la glicemia e spesso induce la remissione del diabete.
Si è discusso se esistano altre strategie di perdita di peso non chirurgiche che siano utili. Bray e colleghi hanno discusso gli effetti della restrizione calorica e dell’esercizio fisico ed hanno esplorato il concetto di “ricaduta” dopo una perdita di peso intenzionale.
Quando l’ipotalamo rileva una perdita di peso, sperimenta un cambiamento negli ormoni pro-appetito , suggerendo che per mantenere la perdita di peso, il mantenimento della dieta e dell’esercizio fisico aiuterà per tutta la vita. Il follow-up a lungo termine dei pazienti sottoposti a chirurgia bariatrica suggerisce che la perdita di peso viene mantenuta.
I pazienti di un ampio studio svedese sottoposti a bypass gastrico hanno perso il 32% del loro peso dopo 1-2 anni e il 25% rispetto al basale dopo 10 anni. C’è stato anche un significativo beneficio in termini di mortalità per i pazienti sottoposti a qualsiasi forma di chirurgia bariatrica rispetto al gruppo di controllo, che ha ricevuto cure standard.
È probabile che nei meccanismi che migliorano il controllo glicemico, legati all’aumento dei livelli circolanti degli ormoni della sazietà, come il peptide YY e il GLP-1, vi sia un effetto meccanico di riduzione del tempo di transito del cibo, che serve ad amplificare questi segnali. Inoltre, si ottiene un migliore controllo glicemico grazie a livelli più elevati di insulina circolante dopo la chirurgia bariatrica e i pazienti sono a rischio di ipoglicemia reattiva dopo i pasti.
Uno studio randomizzato e controllato in cui i pazienti con BMI >35 kg/m2 sono stati selezionati per ricevere cure mediche convenzionali o sottoporsi a chirurgia bariatrica ha analizzato il tasso di remissione del diabete. Nessun paziente nel gruppo di terapia medica ha raggiunto la remissione del diabete dopo 2 anni. Al contrario, il 75% dei pazienti sottoposti a bypass gastrico ha ottenuto la remissione del diabete.
Buchwald et al. hanno riscontrato che l’83,8% dei pazienti sottoposti a bypass gastrico e il 98% dei pazienti sottoposti a deviazione biliopancreatica hanno raggiunto la completa risoluzione del diabete .
In sintesi, la chirurgia bariatrica è un metodo efficace per trattare sia l’iperglicemia che l’obesità. Esistono prove sempre più evidenti che la perdita di peso può essere mantenuta per un periodo di tempo più lungo.
Le moderne tecniche di chirurgia bariatrica hanno migliorato la sicurezza della procedura, con tassi di mortalità perioperatoria <0,2%. Sono ora emerse alcune prove che suggeriscono che la chirurgia ha effetti psicologici quando i pazienti fanno scelte alimentari. Una coorte di pazienti potrebbe non essere idonea all’intervento chirurgico o potrebbe non volerlo optare, ma la chirurgia bariatrica promette una strada per migliorare l’iperglicemia negli individui gravemente obesi.
| Conclusioni |
Obesità e iperglicemia sono compagni comuni.
L’obesità peggiora la resistenza all’insulina, induce l’esaurimento delle cellule β e predispone allo sviluppo del T2DM.
Il trattamento dell’iperglicemia nei pazienti obesi richiede un approccio che riduca al minimo l’aumento di peso e si concentri sulla perdita di peso. Sebbene sia stato dimostrato che la dieta e l’esercizio fisico apportano notevoli benefici, i pazienti devono mantenere queste attività per ottenere benefici cardiometabolici nel tempo.
La farmacoterapia con analoghi SLGT-2is e GLP-1 dimostra benefici significativi per la perdita di peso, un migliore controllo del glucosio e benefici cardiorenali. Pertanto è necessario individualizzare la terapia del diabete in base al peso e riconosciuta nelle linee guida nazionali e internazionali. Anche la chirurgia bariatrica ha dimostrato notevoli benefici per i pazienti gravemente obesi, ma richiede un’attenta selezione.
