| 1. Introduzione |
I tassi di mortalità materna negli Stati Uniti (USA) rimangono i più alti tra i paesi sviluppati e continuano ad aumentare. Le malattie cardiovascolari rappresentano la principale eziologia delle morti materne nei paesi sviluppati, rappresentando oltre un terzo delle morti legate alla gravidanza. La cosa più importante è che molti di essi sono prevenibili.
Il tromboembolismo venoso (TEV), (cioè trombosi venosa profonda [TVP] e/o embolia polmonare [PE]), è una delle principali eziologie cardiovascolari di morbilità e mortalità materna, rappresentando il 9% dei decessi correlati. con la gravidanza. La TEV in questa fase può avere gravi conseguenze a breve termine, nonché complicazioni future come la sindrome post-trombotica.
In questa revisione, miriamo a fornire una panoramica dell’epidemiologia, dei meccanismi, dei fattori di rischio, della presentazione e del trattamento della TEV durante la gravidanza e nel periodo postpartum. Vengono inoltre evidenziate alcune potenziali strategie preventive. Un altro obiettivo di questa revisione è esplorare le lacune della conoscenza nel campo e fornire alcune indicazioni per la ricerca futura.
2. Epidemiologia del TEV in gravidanza e nel periodo postpartum
Il rischio di TEV tra le donne in gravidanza e dopo il parto è 6 volte superiore rispetto alle donne non in gravidanza. Il rischio aumenta anche con l’età gestazionale, essendo circa 2 volte più elevato durante il primo e il secondo trimestre e aumentando fino a 9 volte durante il terzo trimestre, mentre è ancora più elevato durante il periodo postpartum.
Un’analisi del database National Inpatient Sample (NIS) (un database amministrativo statunitense) che comprende oltre 50 milioni di ricoveri in gravidanza e postpartum tra il 1998 e il 2009, ha mostrato che i tassi di EP sono aumentati di circa il 72% durante i ricoveri per il parto e del 169% durante il postpartum. ricoveri. Questo aumento non è stato attribuito esclusivamente all’aumento dell’incidenza di EP, ma anche all’uso più diffuso dell’angiografia polmonare con tomografia computerizzata (CTPA) tra le donne in gravidanza e dopo il parto.
Al contrario, un recente studio NIS su oltre 37 milioni di ricoveri in gravidanza e postpartum tra il 2007 e il 2015 ha mostrato che i tassi di EP acuta per 100.000 ricoveri correlati alla gravidanza non sono cambiati in modo significativo durante il periodo di studio (18,0 per 100.000 nel 2007 rispetto a 19,4 per 100.000 nel 2015).
3. Patogenesi del TEV in gravidanza e nel periodo postpartum
La gravidanza e il periodo postpartum sono considerati uno stato protrombotico. Questa maggiore trombogenicità è secondaria a cambiamenti fisiologici e funge da meccanismo protettivo evolutivo contro il sanguinamento durante il parto. Si verifica un’attivazione della cascata della coagulazione, che comprende un aumento della produzione di fattori della coagulazione, una diminuzione della disponibilità della proteina S libera e una diminuzione dei fattori fibrinolitici, con conseguente stato di ipercoagulabilità.
Oltre ai cambiamenti ormono-mediati, esistono altri meccanismi che svolgono un ruolo nell’aumentare il rischio di eventi trombotici durante la gravidanza e il periodo postpartum. Questi includono un aumento del pool venoso con conseguente stasi, nonché un’ostruzione meccanica da parte dell’utero che potrebbe causare la compressione anatomica della vena iliaca sinistra. Esistono anche cambiamenti immunologici, con aumento delle citochine e disfunzione endoteliale vascolare che possono predisporre alla TEV ( Figura 1 ).
Figura 1. Fisiopatologia del tromboembolismo venoso in gravidanza. I principali meccanismi fisiopatologici comprendono cambiamenti immunomodulatori, ipercoagulabilità, cambiamenti emodinamici e stasi venosa.
4. Fattori di rischio
A parte i meccanismi unici legati alla gravidanza che predispongono alla TEV, i fattori di rischio potrebbero essere ampiamente classificati in fattori di rischio preesistenti e fattori di rischio specifici della gravidanza.
4.1.Fattori di rischio preesistenti
Esistono numerosi fattori di rischio preesistenti che aumentano in modo indipendente il rischio di TEV, tra cui età avanzata, obesità, precedente TEV, trombofilia, immobilizzazione, viaggi recenti, cancro attivo e fumo.
4.2.Fattori di rischio specifici della gravidanza
4.2.1. Parto tramite taglio cesareo
Il parto cesareo è associato ad un aumento del rischio di TEV rispetto al parto vaginale. È anche associato ad un aumento del rischio di EP rispetto alla TVP. Rispetto al parto chirurgico programmato, il parto in emergenza conferisce un rischio maggiore di TEV.
Il parto cesareo è associato all’attivazione della cascata della coagulazione, nonché ad alterazioni della superficie uteroplacentare che aumentano il rischio di trombogenicità.
4.2.2.Fecondazione in vitro
Le gravidanze mediante fecondazione in vitro (IVF) sono associate ad un aumento del rischio di TEV rispetto alle gravidanze normali. Le gravidanze IVF multiple erano associate a tassi più elevati di TEV rispetto alle gravidanze IVF singole.
La patogenesi sottostante della TEV nel contesto di una gravidanza IVF è stata collegata all’aumento degli estrogeni. Durante la fecondazione in vitro, la stimolazione ovarica controllata porta a ovociti multipli e livelli sovrafisiologici di estrogeni, determinando uno stato procoagulante che aumenta il rischio di TEV.
4.2.3.Preeclampsia
La preeclampsia è associata ad un aumentato rischio di TEV nel periodo postpartum. Sebbene i meccanismi alla base di questo aumento del rischio di trombosi non siano stati ancora completamente chiariti, la preeclampsia è correlata all’alterata espressione di fattori antiangiogenici placentari che inducono disfunzione endoteliale, con conseguente proteinuria e ipertensione.
4.2.4.Infezioni
Le infezioni sono un altro fattore scatenante riconosciuto di TEV durante la gravidanza e il periodo postpartum. Si verifica l’attivazione della cascata della coagulazione con attivazione e aggregazione piastrinica, aumento dello stress ossidativo e deterioramento della funzione endoteliale, che in definitiva aumenta il rischio di trombosi.
5. Presentazione clinica e diagnosi
I sintomi e i segni della TEV sono spesso aspecifici e possono sovrapporsi ai cambiamenti fisiologici della gravidanza, tra cui dispnea, edema degli arti inferiori e tachicardia. Pertanto, esiste la possibilità di diagnosticare erroneamente il TEV durante la gravidanza e il periodo postpartum.
La diagnosi di TVP sintomatica viene stabilita mediante ecografia duplex (DUS) degli arti inferiori, che è ampiamente disponibile e non comporta il rischio di radiazioni per il feto. Il riscontro di TVP al DUS non solo stabilisce la diagnosi di TVP, ma evita anche la necessità di ulteriori imaging del torace se si sospetta clinicamente un’EP, poiché il trattamento iniziale sarebbe lo stesso. Tuttavia, se l’EP è clinicamente sospettata e la DUS non documenta la TVP, sono necessari ulteriori test diagnostici per valutare l’EP attraverso l’imaging del torace utilizzando CTPA e/o scintigrafia perfusionale polmonare (scansione V/Q). ( Figura 2 ).
Figura 2. Studio diagnostico per sospetto tromboembolismo venoso acuto in gravidanza. Algoritmo che potrebbe essere adottato durante la gravidanza e nel periodo postpartum quando sono presenti segni e sintomi che facciano sospettare un TEV, come gonfiore unilaterale delle estremità, dispnea e/o ipossia. TEV: tromboembolismo venoso; TVP: trombosi venosa profonda; PE: embolia polmonare; DUS: ecografia duplex degli arti inferiori; CTPA: angiografia polmonare con tomografia computerizzata.
La malattia di Parkinson si manifesta più comunemente come dispnea. È importante sottolineare che due terzi delle donne in gravidanza e dopo il parto presentano una normale saturazione di ossigeno al momento della presentazione e pertanto l’assenza di ipossia non dovrebbe escludere la diagnosi. In generale, la scansione CTPA e V/Q sono due modalità comunemente utilizzate per il rilevamento/esclusione dell’EP nelle donne in gravidanza. Sebbene non sia stato effettuato alcun confronto diretto tra la scansione CTPA e quella V/Q, entrambe presentano vantaggi e svantaggi.
L’emergere di moderne tecniche di imaging più sofisticate ha ulteriormente ridotto l’esposizione materna e fetale alle radiazioni e quindi il rischio ad esse associato. La RM del torace è un’altra modalità che può essere utilizzata nell’armamentario diagnostico della malattia di Parkinson, che ha il vantaggio di essere priva di radiazioni; tuttavia, la disponibilità limitata e i dati sconosciuti sulla sicurezza materna e fetale nell’uomo rappresentano limitazioni importanti.
6. Gestione del TEV in gravidanza e postpartum
Il cardine del trattamento per la TEV acuta in gravidanza e nel periodo postpartum è l’anticoagulazione. L’anticoagulante di scelta è l’eparina, preferibilmente l’eparina a basso peso molecolare (LMWH), sebbene possa essere utilizzata anche l’eparina non frazionata (UFH), poiché entrambi gli agenti non attraversano la barriera placentare. Ciò è in contrasto con i derivati cumarinici, come il warfarin, che attraversano la placenta e hanno il potenziale di causare teratogenicità, aborto spontaneo, sanguinamento fetale e deficit dello sviluppo neurologico.
Con il progredire della gravidanza, può essere necessario un aggiustamento del dosaggio in considerazione delle variazioni del peso materno per garantire un’adeguata anticoagulazione. Sebbene le donne in gravidanza che ricevono LMWH spesso abbiano livelli minimi subterapeutici di anti-Xa e richiedano dosi più elevate per raggiungere i livelli target, il monitoraggio di routine dei livelli di anti-Xa non è raccomandato dato il profilo prevedibile di LMWH.
In prossimità del parto, si può prendere in considerazione la somministrazione due volte al giorno di LMWH o preferibilmente il passaggio a UFH in considerazione dell’emivita più breve, riducendo il rischio di emorragia materna e garantendo l’accesso all’analgesia e all’anestesia neuroassiale. Sebbene nessuno studio abbia valutato la durata ottimale della terapia anticoagulante per il trattamento del TEV correlato alla gravidanza, la terapia anticoagulante è raccomandata per il resto del periodo gestazionale e per almeno 6 settimane dopo il parto e fino ad almeno 3 mesi di trattamento in totale.
6.1.Gestione della TVP
Sebbene il cardine del trattamento per la TVP acuta sia l’anticoagulazione, il ruolo della trombolisi catetere, che è una tecnica minimamente invasiva per il trattamento della TVP ileofemorale acuta, non è ben stabilito nelle donne in gravidanza. La preoccupazione principale quando si esegue la trombolisi diretta tramite catetere è l’esposizione del feto alle radiazioni, in particolare durante il primo trimestre a causa dell’elevata dose utilizzata.
Tuttavia, nel secondo e terzo trimestre, adeguate precauzioni, comprese tecniche protettive e di riduzione della dose, potrebbero rendere questa procedura più sicura. Nei casi di grave ostruzione del deflusso venoso dopo trombolisi, lo stent della vena iliaca potrebbe essere ritardato fino a dopo il parto, se possibile.
6.2.Gestione del PE
La gestione dell’EP acuta in gravidanza prevede la stratificazione iniziale del rischio e la valutazione clinica, compreso lo stato emodinamico e le dimensioni e la funzione del ventricolo destro, insieme all’imaging, agli studi sui biomarcatori e all’uso di sistemi di punteggio validati per stratificare la gravità. È importante un processo decisionale condiviso attraverso un team multidisciplinare di ostetricia, cardiologia, pneumologia, ematologia, medicina vascolare, anestesia/terapia intensiva, chirurgia cardiotoracica e radiologia interventistica.
Per l’EP acuta a basso rischio, definita come emodinamicamente stabile con normale funzione ventricolare destra e assenza di danno d’organo, la scelta preferibile è LMWH, mentre l’altra opzione è UFH. Questi pazienti possono essere gestiti in regime ambulatoriale e non richiedono il ricovero ospedaliero. L’EP acuta ad alto rischio, caratterizzata da instabilità emodinamica con ipoperfusione degli organi terminali, è rara durante la gravidanza ma pericolosa per la vita e richiede il ricovero ospedaliero. ( Figura 3 ).
Figura 3. Gestione dell’embolia polmonare acuta in gravidanza. Dimostra lo schema per la stratificazione precoce del rischio e la gestione dell’embolia polmonare acuta. PE: embolia polmonare; Filtro IVC: filtro della vena cava inferiore. *Il filtro IVC potrebbe essere preso in considerazione nelle donne con embolia polmonare senza evidenza di TVP, che non sono candidate all’anticoagulazione sistemica. * * Storia di tumori maligni, insufficienza cardiaca congestizia, malattia polmonare interstiziale cronica o ostruttiva.
Per le donne in gravidanza con una controindicazione assoluta al trattamento anticoagulante o con EP ricorrente nonostante un’adeguata terapia anticoagulante, i filtri per vena cava inferiore (IVC) potrebbero essere presi in considerazione con l’obiettivo di prevenire che ulteriori coaguli venosi raggiungano la circolazione polmonare. .
7. Ricorrenza e prevenzione del TEV in gravidanza e nel postpartum
I pazienti con TEV associato alla gravidanza hanno un rischio di recidiva fino al 13% durante le gravidanze successive. Alcune evidenze suggeriscono che la tromboprofilassi è associata ad una riduzione del rischio di recidiva di TEV.
Sebbene la terapia farmacologica possa ridurre l’incidenza e la recidiva di TEV durante la gravidanza e il periodo postpartum, la tromboprofilassi universale potrebbe non essere un approccio sicuro, a causa del rischio di sanguinamento materno, nonché del rischio di trombocitopenia indotta dall’eparina e di fratture osteoporotiche associate a eparinizzazione. Pertanto, la tromboprofilassi di routine è raccomandata solo per le donne considerate ad alto rischio di TEV sulla base di alcuni fattori, come un precedente TEV associato agli estrogeni o la trombofilia ereditaria.
Non sono stati condotti studi comparativi che confrontino le LMWH rispetto all’UFH nelle donne in gravidanza, e i dati per la profilassi provengono dalla popolazione non gravida. Le LMWH vengono generalmente somministrate durante la gravidanza a dosi diverse (profilattiche, intermedie, terapeutiche) e manca un consenso basato sull’evidenza riguardo alla strategia di dosaggio ottimale.
La tromboprofilassi farmacologica è generalmente riservata ad una popolazione selezionata di donne in gravidanza considerate ad alto rischio di TEV. Una storia di TEV singola idiopatica, associata alla gravidanza o associata agli estrogeni è associata a un rischio aumentato di 10 volte e a un rischio assoluto di TEV >1%. I dati suggeriscono che le donne con una precedente TEV correlata alla gravidanza o associata a contraccettivi orali hanno maggiori probabilità di avere una recidiva di TEV durante la gravidanza rispetto a quelle con una precedente TEV non provocata o non associata agli ormoni.
Le raccomandazioni per la tromboprofilassi farmacologica in specifici disturbi trombofilici sono soggette a variabilità nelle diverse linee guida. Nelle pazienti con trombofilia ereditaria, la candidatura alla tromboprofilassi è determinata dal tipo di trombofilia ereditaria, dalla storia familiare di TEV e dal periodo antepartum rispetto a quello postpartum.
Per le donne con sindrome da anticorpi antifosfolipidi e una storia di tre o più aborti mancati, è raccomandata la somministrazione antepartum di eparina non frazionata a dosaggio profilattico o intermedio o di eparina a basso peso molecolare combinata con aspirina a basso dosaggio (75-100 mg). / giorno).
In alcune linee guida il parto cesareo d’urgenza si qualifica per la profilassi postpartum, mentre altre suggeriscono la profilassi farmacologica dopo il taglio cesareo solo se ci sono ulteriori fattori di rischio (come obesità, età avanzata, tumore maligno sottostante, immobilizzazione prolungata). La deambulazione precoce e/o dispositivi meccanici (p. es., compressione pneumatica intermittente) sono suggeriti in quei pazienti sottoposti a parto cesareo e che non presentano ulteriori fattori di rischio per TEV.
8. Direzioni future
La TEV è una situazione di mortalità materna potenzialmente prevenibile. La morbilità e la mortalità associate alla TEV rimangono allarmanti e richiedono sforzi futuri per colmare le lacune esistenti nella nostra conoscenza e comprensione dei meccanismi, dei fattori di rischio e della gestione.
In primo luogo, i punteggi di previsione della TEV esistenti si basano su criteri che escludono le donne in gravidanza e sono giustificati da caratteristiche raramente applicate alle donne in gravidanza, come l’età avanzata o il cancro. Pertanto, sono necessari studi volti a sviluppare punteggi di rischio e modelli predittivi che possano essere applicabili alle donne in gravidanza e dopo il parto. È inoltre necessario sviluppare programmi educativi per fornire agli operatori sanitari le conoscenze necessarie per identificare, gestire e prevenire la TEV nelle donne in gravidanza.
In secondo luogo, le attuali raccomandazioni per la tromboprofilassi durante la gravidanza e il postpartum sono stratificate in base alla storia trombotica o alla trombofilia sottostante. Esistono altri importanti fattori di rischio (ad es. età, razza, indice di massa corporea, infezioni e complicanze della gravidanza) che dovrebbero essere considerati nel processo decisionale relativo alla prevenzione della TEV correlata alla gravidanza.
In terzo luogo, si raccomandano ulteriori studi per convalidare gli algoritmi diagnostici per il TEV in gravidanza, utilizzando le attuali tecniche di imaging radiologico e basse dosi di radiazioni.
Infine, è necessario un lavoro su larga scala per valutare l’efficacia e la sicurezza delle opzioni terapeutiche avanzate per la TEV ad alto rischio; tuttavia, tali studi possono essere difficili data la rarità di questa condizione. Affrontare queste lacune di conoscenza aiuterà a fornire ai medici una migliore comprensione della condizione e aiuterà a migliorare i risultati dei pazienti.
9. Conclusioni La TEV è una delle principali eziologie di morbilità e mortalità materna ed è potenzialmente prevenibile. Esistono meccanismi mediati dalla gravidanza che comportano un aumento del rischio di TEV nelle donne in gravidanza rispetto alle donne non gravide, soprattutto nel periodo postpartum. La CTPA è la modalità diagnostica preferita per sospetta EP, soprattutto con le moderne tecniche a basso dosaggio che riducono ulteriormente l’esposizione alle radiazioni. Mentre il trattamento della TVP avviene principalmente con la terapia anticoagulante, il trattamento dell’EP dipende dall’algoritmo di stratificazione del rischio, che va dalla terapia anticoagulante nei pazienti a basso rischio alle terapie avanzate nei pazienti con EP ad alto rischio. Ci sono alcune indicazioni per la tromboprofilassi. Sono necessari studi futuri per colmare alcune lacune nella conoscenza su questo argomento rilevante. |
