L’Assemblea del Nobel presso il Karolinska Institute ha deciso oggi di assegnare il Premio Nobel 2023 per la Fisiologia e la Medicina congiuntamente a Katalin Karikó e Drew Weissman per le loro scoperte sulle modifiche delle basi nucleosidiche che hanno consentito lo sviluppo di vaccini mRNA efficaci contro il COVID-19.
Le scoperte dei due premi Nobel sono state determinanti nello sviluppo di vaccini mRNA efficaci contro il COVID-19 durante la pandemia iniziata all’inizio del 2020. Attraverso le loro scoperte rivoluzionarie, che hanno cambiato radicalmente la nostra comprensione di come l’mRNA interagisce con il nostro sistema immunitario, i premiati hanno contribuito al ritmo senza precedenti di sviluppo di vaccini durante una delle più grandi minacce alla salute umana dei tempi moderni.
I vaccini prima della pandemia
La vaccinazione stimola la formazione di una risposta immunitaria verso un particolare agente patogeno. Ciò dà all’organismo un vantaggio nel combattere le malattie in caso di successiva esposizione. Da tempo sono disponibili vaccini basati su virus uccisi o indeboliti, come quelli contro la poliomielite, il morbillo e la febbre gialla. Nel 1951 Max Theiler ricevette il Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina per aver sviluppato il vaccino contro la febbre gialla.
Grazie ai progressi della biologia molecolare negli ultimi decenni, i vaccini sono stati sviluppati sulla base di singoli componenti virali, piuttosto che di virus interi. Parti del codice genetico virale, che tipicamente codificano per le proteine presenti sulla superficie del virus, vengono utilizzate per produrre proteine che stimolano la formazione di anticorpi che bloccano il virus. Alcuni esempi sono i vaccini contro il virus dell’epatite B e il papillomavirus umano. In alternativa, parti del codice genetico virale possono essere spostate in un virus portatore innocuo, un “vettore”. Questo metodo viene utilizzato nei vaccini contro il virus Ebola. Quando vengono iniettati i vaccini vettoriali, nelle nostre cellule viene prodotta la proteina virale selezionata, che stimola una risposta immunitaria contro il virus bersaglio.
La produzione di vaccini basati su virus interi, proteine e vettori richiede colture cellulari su larga scala. Questo processo ad alta intensità di risorse limita le possibilità di una rapida produzione di vaccini in risposta a epidemie e pandemie. Pertanto, i ricercatori tentano da tempo di sviluppare tecnologie vaccinali indipendenti dalla coltura cellulare, ma ciò si è rivelato impegnativo.
Figura 1. Metodi di produzione dei vaccini prima della pandemia di COVID-19 .
Vaccini a mRNA: un’idea promettente
Nelle nostre cellule, l’informazione genetica codificata nel DNA viene trasferita all’RNA messaggero (mRNA), che viene utilizzato come modello per la produzione delle proteine. Negli anni ’80 furono introdotti metodi efficienti per produrre mRNA senza coltura cellulare, chiamati trascrizione in vitro. Questo passo decisivo ha accelerato lo sviluppo delle applicazioni della biologia molecolare in vari campi. Anche l’idea di utilizzare le tecnologie dell’mRNA per terapie e vaccini ha preso piede, ma c’erano ancora ostacoli da affrontare. L’mRNA trascritto in vitro era considerato instabile e difficile da fornire, richiedendo lo sviluppo di sofisticati sistemi lipidici trasportatori per incapsulare l’mRNA. Inoltre, l’mRNA prodotto in vitro ha dato origine a reazioni infiammatorie. Pertanto, l’entusiasmo per lo sviluppo della tecnologia dell’mRNA per scopi clinici era inizialmente limitato.
Questi ostacoli non scoraggiarono la biochimica ungherese Katalin Karikó, che si dedicò allo sviluppo di metodi per utilizzare l’mRNA a scopi terapeutici. All’inizio degli anni ’90, quando era assistente professore presso l’Università della Pennsylvania, rimase fedele alla sua visione di realizzare l’mRNA come terapeutico, nonostante incontrasse difficoltà nel convincere i finanziatori della ricerca dell’importanza del suo progetto. . Un nuovo collega di Karikó nella sua università era l’immunologo Drew Weissman. Il suo interesse era rivolto alle cellule dendritiche, che svolgono un ruolo importante nella sorveglianza immunitaria e nell’attivazione delle risposte immunitarie indotte dai vaccini. Spronata da nuove idee, presto iniziò una fruttuosa collaborazione tra i due, concentrandosi su come i diversi tipi di RNA interagiscono con il sistema immunitario.
Il grande progresso
Karikó e Weissman hanno osservato che le cellule dendritiche riconoscono l’mRNA trascritto in vitro come una sostanza estranea, portando alla loro attivazione e al rilascio di molecole di segnalazione infiammatoria. Si chiedevano perché l’mRNA trascritto in vitro fosse riconosciuto come estraneo, mentre l’mRNA proveniente da cellule di mammifero non dava luogo alla stessa reazione. Karikó e Weissman si sono resi conto che alcune proprietà critiche devono distinguere diversi tipi di mRNA.
L’RNA contiene quattro basi, abbreviate A, U, G e C, che corrispondono ad A, T, G e C nel DNA, le lettere del codice genetico. Karikó e Weissman sapevano che le basi dell’RNA delle cellule di mammifero sono spesso modificate chimicamente, mentre l’mRNA trascritto in vitro no. Si chiedevano se l’assenza di basi alterate nell’RNA trascritto in vitro potesse spiegare la reazione infiammatoria indesiderata.
Per indagare su questo, hanno prodotto diverse varianti di mRNA, ciascuna con alterazioni chimiche uniche nelle loro basi, che hanno consegnato alle cellule dendritiche. I risultati sono stati sorprendenti: la risposta infiammatoria è stata quasi abolita quando le modifiche delle basi sono state incluse nell’mRNA. Si è trattato di un cambiamento di paradigma nella nostra comprensione di come le cellule riconoscono e rispondono a diverse forme di mRNA. Karikó e Weissman capirono subito che la loro scoperta aveva una profonda importanza per l’uso dell’mRNA come terapia. Questi risultati cruciali sono stati pubblicati nel 2005, quindici anni prima della pandemia di COVID-19.
Figura 2 . L’mRNA contiene quattro basi diverse, abbreviate A, U, G e C. I premi Nobel hanno scoperto che l’mRNA modificato in base può essere utilizzato per bloccare l’attivazione delle reazioni infiammatorie (secrezione di molecole di segnalazione) e aumentare la produzione di proteine quando l’mRNA viene consegnato al cellule.
In ulteriori studi pubblicati nel 2008 e nel 2010, Karikó e Weissman hanno dimostrato che la consegna di mRNA generato con modifiche di base ha aumentato notevolmente la produzione di proteine rispetto all’mRNA non modificato. L’effetto era dovuto alla ridotta attivazione di un enzima che regola la produzione di proteine. Grazie alla scoperta che le modifiche delle basi riducevano le risposte infiammatorie e aumentavano la produzione di proteine, Karikó e Weissman avevano rimosso gli ostacoli critici sul percorso verso le applicazioni cliniche dell’mRNA.
I vaccini a mRNA hanno scoperto il loro potenziale
L’interesse per la tecnologia dell’mRNA iniziò ad aumentare e nel 2010 diverse aziende stavano lavorando allo sviluppo del metodo. Sono stati ricercati vaccini contro il virus Zika e MERS-CoV; quest’ultimo è strettamente correlato al SARS-CoV-2. Dopo lo scoppio della pandemia di COVID-19, due vaccini a mRNA con basi modificate che codificano per la proteina di superficie del SARS-CoV-2 sono stati sviluppati a un ritmo record. Sono stati segnalati effetti protettivi di circa il 95% ed entrambi i vaccini sono stati approvati già a dicembre 2020.
L’impressionante flessibilità e velocità con cui i vaccini mRNA possono essere sviluppati aprono la strada all’utilizzo della nuova piattaforma per vaccini anche contro altre malattie infettive. In futuro, la tecnologia potrebbe essere utilizzata anche per fornire proteine terapeutiche e trattare alcuni tipi di cancro.
Sono stati rapidamente introdotti anche altri vaccini SARS-CoV-2, basati su metodologie diverse, e insieme sono state somministrate più di 13 miliardi di dosi di vaccino COVID-19 in tutto il mondo. I vaccini hanno salvato milioni di vite e prevenuto malattie gravi in molte altre, consentendo alle società di aprirsi e tornare a condizioni normali. Attraverso le loro scoperte fondamentali sull’importanza delle modifiche delle basi nell’mRNA, i premi Nobel di quest’anno hanno dato un contributo fondamentale a questo sviluppo trasformativo durante una delle più grandi crisi sanitarie del nostro tempo.
Pubblicazioni chiave
- Karikó, K., Buckstein, M., Ni, H. e Weissman, D. Soppressione del riconoscimento dell’RNA da parte dei recettori Toll-like: l’impatto della modifica nucleosidica e l’origine evolutiva dell’RNA. Immunità 23, 165-175 (2005).
- Karikó, K., Muramatsu, H., Welsh, FA, Ludwig, J., Kato, H., Akira, S. e Weissman, D. L’incorporazione della pseudouridina nell’mRNA produce un vettore non immunogenico superiore con maggiore capacità traslazionale e stabilità biologica. Mol Ther 16, 1833–1840 (2008).
- Anderson, BR, Muramatsu, H., Nallagatla, SR, Bevilacqua, PC, Sansing, LH, Weissman, D. e Karikó, K. L’incorporazione della pseudouridina nell’mRNA migliora la traduzione diminuendo l’attivazione della PKR. Acidi nucleici Ris. 38, 5884–5892 (2010).
Biografie
Katalin Karikó è nata nel 1955 a Szolnok, Ungheria. Ha conseguito il dottorato di ricerca presso l’Università di Szeged nel 1982 e ha condotto ricerche post-dottorato presso l’Accademia ungherese delle scienze di Szeged fino al 1985. Ha poi condotto ricerche post-dottorato presso la Temple University, Filadelfia, e l’Università di Scienze della Salute, Bethesda. Nel 1989 è stata nominata professore assistente presso l’Università della Pennsylvania, dove è rimasta fino al 2013. Successivamente è diventata vicepresidente e poi vicepresidente senior di BioNTech RNA Pharmaceuticals. Dal 2021 è professore presso l’Università di Szeged e professore a contratto presso la Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania.
Drew Weissman è nato nel 1959 a Lexington, Massachusetts, Stati Uniti. Ha conseguito la laurea in medicina e il dottorato di ricerca presso l’Università di Boston nel 1987. Ha completato la sua formazione clinica presso il Beth Israel Deaconess Medical Center della Harvard Medical School e ha condotto ricerche post-dottorato presso il National Institutes of Health. Nel 1997, Weissman ha fondato il suo gruppo di ricerca presso la Perelman School of Medicine dell’Università della Pennsylvania. È il Roberts Family Professor in Vaccine Research e direttore del Penn Institute for RNA Innovations.
Illustrazioni: © Comitato Nobel per la Fisiologia e la Medicina. Illustratore: Mattías Karlén
L’Assemblea del Nobel, composta da 50 professori del Karolinska Institute, assegna il Premio Nobel per la Fisiologia e la Medicina. Il suo comitato per il Nobel valuta le candidature. Dal 1901 il Premio Nobel viene assegnato agli scienziati che hanno fatto le scoperte più importanti a beneficio dell’umanità.
